Альфа Тимус – поддержка тимуса после 30 лет для сохранения иммунного ресурса и активного долголетия

Смотреть запись лекции: YouTube, VK Видео, RuTube

Слушать в формате подкаста: Я.Музыка, VK Podcast, Spotify, Telegram-подкаст, mave.stream

Инволюция тимуса и старение организма 

Известно очень много причин и сотни теорий старения. Если рассматривать гормональную дисфункцию, то первым эндокринным органом, который начинает стареть, является тимус.

Тимозин альфа-1 – это фрагмент протимозина альфа и один из основных компонентов тимуса. 

Инволюция тимуса неизбежна, она происходит у всех и зависит от половых гормонов: чем их больше, тем быстрее инволюция. На фоне гормонального всплеска она резко ускоряется в пубертате. Также у женщин в период беременности объём тимуса уменьшается до 50 %, но потом обычно он полностью восстанавливается.

Функциональная ткань тимуса сокращается примерно на 3 % в год до среднего возраста и на 1 % в год после. К 65–70 годам она составляет менее 10 % от объёма органа, остальная часть замещается жиром. 

Тимус – это наша иммунокомпетентность и весь адаптивный иммунитет, который в том числе влияет на факторы связи других клеток.

Чем хуже функция тимуса, тем хуже адаптивный иммунитет и иммунная толерантность к нейтральным антигенам, тем сложнее справиться с патогенами, больше аллергических реакций и аутоиммунных заболеваний, хуже противодействие разным паттернам патогенности. 

В последних американских антиэйдж-исследованиях клетки печени мышей генетически модифицировали, чтобы они производили тимические факторы. В результате продолжительность жизни некоторых мышей увеличивалась на 25 %.

Причины инволюции тимуса более-менее известны:

• Жировая инфильтрация: функциональная эпителиальная ткань органа постепенно замещается жировыми клетками;
• Гормональный всплеск: начинается в детстве и под воздействием половых гормонов резко ускоряется в период полового созревания;
• Системное воспаление: хроническое возрастное воспаление (inflammaging) и клеточное старение (SASP-факторы, ассоциированные с секреторным фенотипом) ускоряют деградацию микроокружения органа;
• Снижение экспрессии транскрипционного фактора FOXN1, отвечающего за поддержание и обновление клеток тимуса: с возрастом гены «глушатся», метилируются или не могут нормально ацетилироваться, в результате перестают экспрессироваться важные транскрипционные факторы. 

Какие последствия?

Тимус – это “университет” Т-клеток, которые формируются в костном мозге, а затем отправляются в тимус на переобучение, где приобретают необходимые функции. В процессе этого обучения происходит множество трансформаций. На выходе мы получаем разные популяции Т-клеток: CD4⁺ и CD8⁺ клетки. 

Инволюция тимуса приводит к снижению популяции этих клеток и провоцирует:

• Дефицит наивных Т-клеток: падение выработки «необученных» Т-лимфоцитов снижает способность организма распознавать новые вирусы и бактерии;
• Снижение разнообразия: сужается спектр Т-клеточных рецепторов (TCR), что создаёт «бреши» в иммунной защите;
• Аутоиммунные процессы: из-за нарушений отбора в повреждённом тимусе в кровь могут попадать аутореактивные Т-клетки;
• Уязвимость к болезням: пожилые люди более подвержены инфекциям и раку, а эффективность вакцинации падает.

Кроме иммунной функции тимус и тимические факторы влияют на другие процессы в организме:

• регуляция периферийной чувствительности к глюкозе;
• нейромышечная передача;
• ось тимус–эпифиз: мелатонин, гонадотропные гормоны, настроение, поддержка циркадных ритмов;
• калибровка периферийного ответа на глюкокортикостероиды (согласуется с нейроэндокринной теорией старения Дильмана);
• тревога и чувствительность к боли (дефицит тимических факторов будет их усиливать);
• активация стволовых клеток;
• стимуляция физиологического ангиогенеза.

Одним из самых известных исследователей тимуса в рамках продления жизни является Грег Фахи. Его группа создала калькулятор, предсказывающий Grim Age (продолжительность жизни) по размеру тимуса.

Также они разработали подход по регенерации тимуса TRIIM (Thymus Regeneration, Immunorestoration, and Insulin Mitigation), которым пытались «оживить» тимус с помощью гормона роста, ДГЭА и метформина. Несмотря на дискуссионность отдельных аспектов такой стратегии, сам факт её разработки важен. Она может служить основой для поиска и развития эффективных способов регенерации тимуса. 

Учитывая, что с деградацией структуры всегда идёт деградация функции, для поддержки тимуса нужно направить усилия на два взаимосвязанных процесса: увеличение массы органа (обращение инволюции) и повышение функциональной активности его клеток. 

Факторы улучшения функции: тимозин альфа-1, тимопоэтин (аптечный препарат Имунофан), экстракт тимуса (тималин), стимуляторы тимопоэза (DLL1, FLT3L).

Самым известным фактором улучшения функции является тимозин альфа-1 (Альфа Тимус).

Факторы обращения инволюции: соматотропный гормон / ИФР-1 (ИнФРа), цитокины и факторы роста (IL-7, IL-22, фактор роста кератиноцитов, RANKL), абляция половых гормонов (например, кастрация), улучшение общего состояния организма.

Как проявляется дефицит тимической функции

Подробно признаки избытка и недостатка определённых гормонов в организме рассмотрены в книге «Atlas of Endocrinology for Hormone Therapy» Тьерри Эртога, специалиста в области гормональной терапии и пептидных гормонов. Атлас представляет собой визуальное пропедевтическое руководство по диагностике гормональных нарушений, в котором визуально показано и описано, как дефициты отражаются на внешности и общем состоянии. 

Важно понимать, что отдельный внешний признак сам по себе не может служить однозначным подтверждением гормонального дефицита. Все проявления следует рассматривать только в совокупности и вместе с другими данными.

По структуре тимозин альфа-1 представляет собой пептид, а по функции – это гормон, который секретируется в одном месте и воздействует на множество процессов в организме, обладая выраженной плейотропностью.

На снижение уровня тимозина альфа-1 могут указывать:

• постоянные инфекции без особой причины: простуды, ОРВИ, фарингиты, конъюнктивиты, герпес-вирусные инфекции, резистентные к терапии прыщи, резистентные к лечению циститы;
• постоянные аллергии, проходящие только в отсутствии аллергена: поражения ЛОР-органов и кожные высыпания;
• аутоиммунные заболевания;
• слизистые: «простуда», герпес на губах/гениталиях, стоматиты (в том числе язвенные);
• кожа: прыщи, бородавки, медленное заживление ран, быстро инфицируемые раны.

Угасание тимической функции может сопровождаться снижением общего тонуса, работоспособности, недомоганием, плохим качеством сна, повышенной утомляемостью, изменениями психологического состояния, уменьшением ощущения счастья и удовлетворённости жизнью.

Признаком дефицита тимической функции со стороны кожи может быть множество родинок, особенно крупных и тёмных. Связано это с тем, что тимические факторы влияют на факторы миграции клеток и распределения меланина – пигмента, определяющего цвет кожи. В этих процессах участвует не только тимозин альфа-1, но и тимозин бета-4.

Снижение тимической функции также иногда проявляется в виде бородавок и частых, длительно не проходящих стоматитов. Однако бородавки не являются специфическим проявлением: их причина может быть связана с вирусом папилломы человека.

При этом важно избегать прямых интерпретаций: наличие одного из перечисленных признаков не означает автоматически дефицит тимических факторов. Например, усталость или отдельная бородавка сами по себе не являются основанием для такого вывода. Скорее они могут быть поводом обратить внимание на состояние тимуса и провести более глубокую оценку.

Тимозин альфа-1: история открытия и особенности

Основной пептид тимуса – тимозин альфа-1 (Альфа Тимус) – впервые был описан в 1965 году Клейном, Голдштейном и Уайтом. 

Тимозин альфа-1 является активным фрагментом его предшественника протимозина альфа-1: протимозин альфа-1 состоит из 109 аминокислот, а тимозин альфа-1 – из 28 аминокислот. 

Изначально тимозин альфа-1 выделили в составе фракции тимуса 5А. При последующем разделении компонентов фракции на хроматографе были найдены различные тимозины, в том числе тимозин альфа-1 и тимозин бета-4.

К концу 1970-х годов учёные уже имели полноценное представление об иммунологическом потенциале тимозина альфа-1. С 2007 года регулярно проходят международные конференции по тимозинам. 

Тимозин альфа-1 относится к кислым пептидам: его изоэлектрическая точка находится на уровне pH 4, что связано с высоким содержанием глутаминовой и аспарагиновой кислот. В такой кислой среде происходит агрегация («скукоживание») молекул пептида, в этом состоянии он более интактен, менее склонен вступать во взаимодействия. 

Чтобы пептид полноценно проявлял свою активность и был функциональным, его среду нужно доводить до физиологического pH. В имеющихся в продаже препаратах тимозина альфа-1 (таких как Задаксин) для этого используют буферные растворы, удерживающие pH в диапазоне 6,8–7,0. Это заметно повышает активность пептида, что можно отслеживать как по значимым клиническим проявлениям, так и по побочным реакциям (полиартралгии).

Влияние тимозина альфа-1 на иммунную функцию 

Первым после открытия изучали влияние тимозинов на матурацию Т-клеток.

Предшественники Т-клеток приходят в тимус из костного мозга, где проходят последовательные этапы созревания и дифференцировки. В результате формируются разные популяции Т-клеток, в том числе CD8+ (Т-киллеры) и CD4+ (Т-хелперы).

В-клетки, отвечающие за выработку антител, проходят основную часть созревания в костном мозге. При этом в тимусе также есть своя популяция тимических В-клеток, которая связана с иммунной толерантностью.

Возможности применения тимозинов, открытые еще в 60-70х годах:

• хронические инфекции – гепатит B и C (показания для Задаксина);
• аутоиммунные заболевания – за счёт роста CD4+CD25+;
• потенциирование онкотерапий, например, чекпоинт-блокады при меланоме.

Что такое чекпоинт-блокада

В 2017 году за чекпоинт-блокаду была присуждена Нобелевская премия. Это открытие изменило стратегию лечения меланомы и других онкозаболеваний.

У Т-клеток есть рецепторы программируемой смерти (PD-1). Когда они активируются, Т-клетки переходят в состояние истощения (T-cell exhaustion) и не могут выполнять свои функции. Отдельные опухоли используют этот механизм в своих целях для уклонения от иммунного ответа. Они экспрессируют лиганды PD-1 (PD-L1  и PD-L2), которые активируют рецептор PD-1 на Т-клетках. В результате вместо того, чтобы атаковать опухоль, Т-клетки переходят в состояние истощения и перестают нормально функционировать.

Решить эту проблему помогает чекпоинт-блокада. Моноклональные антитела блокируют взаимодействие PD-1 с его лигандом, не позволяя опухоли «выключить» Т-клетки. Так снимается один из основных тормозов иммунной системы, и она начинает активно атаковать опухоль.

Для эффективности такой терапии важно, чтобы опухоль была уже распознана иммунной системой. Опухолевые антигены должны быть представлены иммунной системе, в том числе антигенпрезентирующими клетками. Если мутационная нагрузка опухоли (Tumor Mutational Burden) низкая, чекпоинт-блокада зачастую оказывается малоэффективной.

Тимозин альфа-1 повышает представленность опухолевых неоантигенов нашим антигенпрезентирующим клеткам. И за счёт этого может усиливать некоторые виды онкотерапии.

Влияние на иммунную активацию

При использовании тимозина альфа-1 наблюдается рост числа Т-хелперов (Th1-клеток), Т-регулирующих клеток (Treg), связанных с иммунотолерантностью. Увеличивается уровень CD8+ клеток-киллеров, CD3+ клеток и соотношение CD4/CD8. Отмечается рост числа В-клеток, активация дендритных клеток и макрофагов.

Эртог называет тимозин альфа-1 «умным гормоном», но это скорее журналистский термин. На самом деле он обладает плейотропным действием и оказывает множество эффектов. Способен одновременно усиливать иммунный ответ и поддерживать механизмы иммунологической толерантности, не допуская чрезмерной активации иммунной системы и связанных с этим проблем.

Также он оказывает противовоспалительное действие, обусловленное следующими механизмами:

• повышение уровня противовоспалительного IL-10; 
• снижение SASP-факторов, связанных с хроническим воспалением и клеточным старением;
• снижение ряда воспалительных цитокинов (IL-4, IL-2, IL-1a, IL-6);
• снижение ФНО-альфа;
• снижение С-реактивного белка.

Тимозин альфа-1 действует на разные звенья врождённого и адаптивного иммунитета и в целом способствует росту иммунной компетентности, поэтому перед проведением серьёзных интервенций важно учитывать текущее состояние иммунной системы. 

В отношении врождённого иммунитета он может обеспечивать антимикробный эффект, повышение презентации антигенов и апрегуляцию толл-подобных рецепторов. 

Со стороны адаптивного иммунитета тимозин альфа-1 способствует иммунной толерантности, рекрутингу и цитотоксичности эффекторных клеток, производству антигенов, антивирусной цитотоксичности, предотвращению апоптоза.

У тимозина альфа-1 есть два механизма. Первый – это активация роста CD4+CD25+ (Treg), а второй – взаимодействие с различными толл-подобными рецепторами (ключевые белки врождённого иммунитета), которое специфически активирует транскрипционные факторы NF-kB и IRF. По довольно сложной схеме тимозин альфа-1 обеспечивает многогранное плейотропное действие: когда нужно усиливает защиту от патогенов, но при этом за счёт роста иммунотолерантности снижает чрезмерные реакции на аутоантигены и аллергены.

Эффекты протимозина альфа-1 и тимозина альфа-1: от эпигенетики до ЦНС 

Протимозин альфа-1, самым активным фрагментом которого является тимозин альфа-1, обладает той же биологической активностью. Он влияет на эпигенетику, гормональную, нервную, сердечно-сосудистую систему. Логично, что если есть гормональная функция, то он будет оказывать эффекты на множество различных систем организма.

С точки зрения эпигенетики протимозин альфа-1 задействован в ремоделировании хроматина, ацетилировании гистонов, работе CREB-белков, шаперонов гистонов и в регуляции экспрессии генов. 

Ацетилирование гистонов связано с выраженностью генов: если гистон ацетилируется, ген становится более доступным для экспрессии, если гистон метилируется – экспрессия гена подавляется. С возрастом возникает проблема ацетилирования гистонов. Для её решения активно исследуются ингибиторы гистон-деацетилазы – фермента, препятствующего ацетилированию.

Также протимозин альфа-1 улучшает гормональную функцию. Заметно повышает чувствительность рецепторов эстрогена (усиливает SRC1-коактиватор). Если ещё остаётся собственный гормональный ресурс и хочется его сохранить подольше, пептидные и пептидно-гормональные подходы могут помочь. О тимозине альфа-1 можно говорить также в этом ключе. 

Кроме этого протимозин альфа-1 задействован в сигнальном пути NRF2–KEAP1, который участвует в ответе клетки на общий стресс (окислительный, воспалительный) и запуске репаративных процессов. Он способствует высвобождению связанного NRF2 и активации защитных генов.

Протимозин альфа-1 участвует в защите от апоптоза, что особенно критично для клеток нервной системы. Важно, чтобы нейроны, встроенные в уже существующие нейронные цепи, сохраняли свою жизнеспособность. Протимозин альфа-1 предотвращает апоптоз нейронов по внутреннему (митохондриальному) пути, поэтому его можно рассматривать как полноценный митопротектор и нейропротектор.

Ещё один интересный эффект связан с защитой от некроза. Есть разные фенотипы микроглиальных клеток – иммунных клеток нервной системы. Протимозин альфа-1 может способствовать переключению провоспалительных микроглиальных клеток в нейропротекторный фенотип. 

Несмотря на то, что протимозин альфа-1 относится к тимусу, он имеет довольно много полезных сосудистых эффектов, влияющих на работу всего организма:

• защита эндотелия: активирует антиоксидантные гены (HO-1, SOD) в эндотелиальных клетках;
• снижение окислительного стресса: блокирует выработку активных форм кислорода (АФК) в сосудах;
• торможение атеросклероза: уменьшает инфильтрацию макрофагов в сосудистую стенку и замедляет рост бляшек;
• стабилизация барьеров: снижает проницаемость сосудов и предотвращает отек тканей при ишемии;
• защита гематоэнцефалического барьера (ГЭБ): сохраняет целостность плотных контактов микрососудов мозга;
• профилактика кровоизлияний: подавляет матриксные металлопротеиназы (ММП), снижая риск геморрагической трансформации после инсульта.

Протимозин альфа-1 оказывает широкий спектр биологической активности, выходящий далеко за пределы иммунной системы. Это дополнительно подтверждает исследование влияния тимозина альфа-1 на транскрипционные факторы, в котором было обнаружено, что на иммунные эффекты приходится лишь 12 % этого влияния, тогда как доля остальных эффектов почти в 9 раз выше. Так что его можно рассматривать как полноценный пептидный гормон.

Тимозин альфа-1 будет полезен при разных проблемах в организме. Например, он снижает количество и продолжительность обострений при ХОБЛ, при астме может уменьшать потребность в использовании ингалятора, в том числе при наличии респираторных триггеров. Есть исследования о его пользе при панкреатите и сепсисе, в том числе в высоких дозах. В трансплантологии его изучают в контексте снижения риска отторжения тканей и влияния на связанные с этим процессы. С точки зрения ЦНС он исследовался при черепно-мозговых травмах (снижал отёк мозга и когнитивные нарушения) и при рассеянном склерозе (положительно влиял на маркеры воспаления).

Тимозин альфа-1 также влияет на гипоталамо-гипофизарную ось, восстанавливает уровень АКТГ и утреннего кортизола, способствует более бодрому и активному состоянию утром. Эртог, например, чтобы не назначать кортизол беременным, заменял его на тимозин альфа-1 с аналогичным эффектом.

Ещё одно направление действия тимозина альфа-1 – репродуктивное здоровье. Его исследуют в различных аспектах ЭКО и вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе при возраст-ассоциированных проблемах с репродуктивной функцией.

В сфере женской фертильности тимозин альфа-1 может помогать женщинам с неудачными попытками ЭКО в анамнезе. Нормализует иммунную среду матки для успешного прикрепления эмбриона и поддерживает иммунологическую толерантность к эмбриону за счёт влияния на баланс Th1/Th2. 

В отношении мужской фертильности тимозин альфа-1 выступает в роли активатора функций половых клеток. Регулирует процесс финального созревания сперматозоидов, необходимого для оплодотворения яйцеклетки. Стимулирует акросомную реакцию, что позволяет сперматозоиду успешно проникнуть через оболочку яйцеклетки. У мужчин с нарушениями функции спермы и идиопатическим бесплодием уровень тимозина альфа-1 в семенной жидкости часто снижен, поэтому он может выступать биологическим маркером мужской фертильности.

Тимозин альфа-1 имеет огромное количество функций: от неврологии и гипоталамо-гипофизарной оси до репродуктивной и сосудистой систем. При этом его иммунологические функции гораздо шире, чем просто борьба с вирусами гриппа, COVID-19, гепатита B или гепатита C.

Тимозин альфа-1: варианты дозировок на практике

Концентрация тимозина альфа-1 в крови в среднем составляет 650 пг/мл. Исходя из этого, во всём объёме крови человека со средней массой тела циркулирует порядка 3 мкг тимозина альфа-1, что очень немного.

При его применении важно понимать различия между начальными, бустерными и поддерживающими дозировками.

Дозировка тимозина альфа-1 свыше 50 мкг уже является суперфизиологической и может сопровождаться побочными реакциями. Самой безопасной будет доза 50 мкг. При длительном применении при необходимости дозировку можно увеличивать, так как постепенно организм адаптируется и переносимость более высоких доз будет улучшаться.

С возрастом уровень тимозина альфа-1 уменьшается. По мере уменьшения тимуса пропорционально снижается выработка тимических факторов. К 70 годам остаётся менее 10 % от исходного уровня тимозина альфа-1, что напоминает графики возрастного снижения соматотропного гормона и ИФР-1. 

С учётом плейотропности функций тимозина альфа-1, его фундаментальной роли и выраженного снижения с возрастом его можно рассматривать как очень мягкую основу заместительной гормональной терапии, начиная примерно с 30 лет. 

Эртог рекомендует дозировки 30–50 мкг в день, постепенно повышая до 50–150 мкг в день. При инфекциях они могут быть выше. 

На практике дозировки бывают значительно выше и доходят до 16 мг.

Чем чреваты ошибки при дозировке? 

При слишком высоких дозировках тимозина альфа-1 могут возникать побочные реакции. Например, при дозировке 150–250 мкг могут появиться небольшая температура и озноб, но обычно они непродолжительны. Также возможны желудочно-кишечные побочные эффекты, полиартралгия, слабость и аллергические реакции.

С возрастом наши компенсаторные возможности постепенно снижаются. При этом организм поддерживает гомеостаз за счёт различных адаптационных механизмов. Если слишком резко вмешиваться в эти процессы и сразу вводить большое количество даже потенциально полезных или анаболических веществ, это может привести к проблемам.

Согласно подходу Эртога рекомендуется начинать постепенно, с минимальных физиологических дозировок. Если в дальнейшем возникает необходимость в более высоких, бустерных дозах, их нужно добавлять постепенно.

При разных состояниях можно найти разные рекомендации по дозировкам в клинических исследованиях:

• при ХОБЛ – 1,5 мг дважды в день в течение 6 месяцев давало меньше обострений и уменьшало продолжительность пребывания в больнице;
• при гриппе и ОРВИ – в первый день 0,1–0,2 мг достаточно, чтобы значительно ослабить течение болезни;
• при COVID-19 – 10 мг в день хотя бы 7 дней давало трёхкратное снижение смертности и более чем в 5 раз снижало необходимость в ИВЛ;
• при герпес-вирусных инфекциях – 50 мкг в день в течение 6 месяцев часто останавливает рекуррентный герпес 1-го и 2-го типов, резистентный к антивирусным лекарствам;
• при гепатите B – 1,6 мг дважды в неделю в течение года и более оказалось эффективнее терапии интерферонами.

Другие показания, при которых исследовался тимозин альфа-1: гепатит C, СПИД, ВИЧ, бактериальные инфекции, туберкулёз, потенциация вакцин, онкотерапия, болезнь Лайма, кандидоз, аутоиммунные заболевания.

Разброс дозировок тимозина альфа-1 от 50 мкг до 16 мг представляет определённую проблему. При этом важна не только сама дозировка, но и качество препарата. Он в принципе может оказаться нерабочим из-за неправильного pH, неправильной конформации или других особенностей. В таком случае разница в эффекте может достигать десятков тысяч раз, и большей части ожидаемых результатов просто не будет.

Как в этом разбираться? Только выпустив собственный продукт, в котором все эти параметры будут учтены. В ассортименте Рукето таким продуктом является крем Альфа Тимус. 

Как применять крем Альфа Тимус

Крем Альфа Тимус разработан как средство с тимозином альфа-1 для постоянного применения. Пептид находится в липосомной форме, pH ввода составляет 7, что позволяет тимозину альфа-1 эффективно работать как внутри, так и снаружи клеток. Крем производится в косметической лаборатории, сертифицированной по стандарту GMP. 

Продукт можно наносить утром и вечером. При утреннем применении он способствует бодрости, а при вечернем – улучшению качества сна.

Начинать рекомендуется с трёх нажатий дозатора. Если появляются какие-либо нежелательные эффекты, дозировку следует снизить – например, до одного или даже до половины нажатия. Задача – подобрать индивидуальную дозировку, при которой нет нежелательных реакций.

После этого выбранную дозировку рекомендуется сохранять в течение определённого времени. Тимозин альфа-1 предполагает длительное применение – ориентировочно от полугода, поскольку речь идёт о компенсации фактора, уровень которого постепенно снижается с возрастом. По мере адаптации организма дозировку можно постепенно увеличивать: например, начать с одного нажатия, затем перейти к двум и трём. При необходимости можно использовать и более высокие, бустерные дозировки.

Таким образом, Альфа Тимус из линейки Биохакинг рассчитан на длительное поддерживающее применение. Три нажатия – базовая дозировка, но при хорошей переносимости её можно корректировать индивидуально. 

Важно понимать, что эффект длительного применения не стоит оценивать за несколько дней. Если мы компенсируем фактор, уровень которого естественным образом снижается с возрастом, организму требуется время, чтобы адаптироваться к этому воздействию. Поэтому основной подход – регулярное применение в течение длительного периода с возможностью последующей коррекции дозировки.

Альфа Тимус рекомендуется как часть комплексного антивозрастного подхода, направленного на поддержку тимической функции и восполнение снижающегося с возрастом уровня тимозина альфа-1. 

Чтобы подробнее познакомиться с кремом и приобрести его, переходите на страницу продукта.